Ist am Ende nicht eine einzelne Substanz, sondern ein Zusammenspiel unterschiedlichster hormonell wirksamer Fremdstoffe, für den Anstieg endokriner Probleme in der Bevölkerung verantwortlich?
Dieser Post ist Teil einer Serie über Fremdstoffe, die die Wirkung des weiblichen Sexualhormons Estradiol imitieren (“Xenoöstrogene”). Ich schlage vor, ihr fangt bei den Grundlagen an:
Xenoöstrogene Teil 1: Östrogene und der Östrogenrezeptor
Weiters sind in dieser Serie erschienen:
Teil 2: Warum wirken manche Fremdstoffe als endokrine Disruptoren und wo können wir diese finden?
Teil 3: Isoflavone, Soy boys, und tatsächliche problematische Nebenwirkungen von Sojaprodukten.
Teil 4: Plastik. Wie gesundheitsschädlich ist es wirklich?
Teil 5: Hopfenpolyphenole. Unser täglich Bier als Hormonbombe?
Das Bild hatten wir schon mal. Es zeigt unterschiedlichste (Xeno)östrogenquellen. alle CC0, von pixabay
Intro
Zum ersten Mal für mich taucht ein Thema in die eigene Forschung ein. Ich gebe zu, das macht mich etwas nervös. Aber es ist auch spannend, meine Leserschaft an meinem professionellen Leben teilhaben zu lassen.
Ich habe hier schon viel über einzelne Xenoöstrogene geschrieben, und könnte das noch jahrelang machen, so viele verschiedene gibt es. Schimmelpilzgifte, Pestizide aller Art, weitere natürliche… Ich fühle mich, als hätte ich noch nicht mal an der Oberfläche gekratzt.
Und ich weiß nicht, ob es aufgefallen ist, aber diese Posts enden allesamt mit einer zumindest partiellen Entwarnung. Im Allgemeinen ist es für diese Substanzen so, dass die Exposition der Durschnittsbevölkerung (zumindest im gut geschützen Europa) sich weit unter den toxikologisch bedenklichen Grenzwerten befindet.
Und trotzdem gibt es epidemiologische Effekte, die erklärt werden müssen. Die durchschnittlichen Testosteronlevels bei Männern sind tatsächlich über die letzten Jahrzehnte gesunken. Die Menstruation setzt heute deutlich früher ein. Die Brustkrebsraten sind höher, die Patientinnen jünger als früher.
Was passiert also hier? Genetische Effekte scheiden aus, Evolution ist nicht so schnell. Es müssen eigentlich Umwelteinflüsse sein. Die Belastung durch Xenoöstrogene, die gegenwärtig durch Pestizide und Kunststoffe sicher stärker ist als vor 50 Jahren, wäre eine elegante Erklärung - nur “blöderweise” erreichen wir wie gesagt die nötigen Konzentrationen nicht. Vielleicht gibt es noch unentdeckte Substanzen, die den Ausschlag geben? Oder wir schätzen die Toxikologie einer bekannten Chemikalie völlig falsch ein? Hmm… Möglich, aber nicht sehr wahrscheinlich. Wir haben 2018, und nicht 1970. Screeningbatterien, die tausende Substanzen auf einmal durchchecken, sind längst etabliert.
Aber was, wenn nicht eine einzelne Substanz, sondern das Zusammenspiel aus den vielen verschiedenen endokrinen Wirkstoffen, denen wir ausgesetzt sind, das Problem darstellt?
Ist das denkbar?
Hmm…na dann wollen wir mal…
Kombinatorische Effekte
Bevor wir in die Materie eintauchen, klären wir vielleicht mal ein paar Begriffe. Die “kombinatorische Wirkung” beschreibt den Effekt mehrerer Substanzen auf einen “Endpunkt” (z.B. Östrogenität) im Vergleich zu den Wirkungen der Einzelsubstanzen.
Im einfachsten Fall ist sie additiv. Das heißt: Die Wirkungen der verschiedenen Substanzen summieren sich auf. Stark vereinfachtes Beispiel: 2 Stoffe töten alleine jeweils 10% der Zellen, in Kombination dann 20%.*
Verhalten sich Substanzen in einer Mischung nicht additiv, heißt das, dass sie sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen. Man spricht dann von einer “Wechselwirkung” (WW), wobei unterschieden wird zwischen:
- synergistischen WW: die Substanzen verstärken sich, der kombinatorische Effekt ist größer als additiv
- antagonistischen WW: die Substanzen schwächen sich gegenseitig ab, der kombinatorische Effekt ist kleiner als additiv
*ganz so einfach ist es dann doch nicht, weil diese Rechnung die Dosis-Wirkungsbeziehung außer acht lässt. In der Realität braucht man mathematische Modelle, um die erwartete Additivität zu berechnen. Das “CI model” z.B. Könnte ich erklären, führt hier aber zu weit. ;-)
Die wissenschaftliche Frage
traditionelle Risikobewertung
Ich habe früher schon mal beschrieben, wie die Risikobewertung von Substanzen so abläuft… Kurz rekapituliert: Man nimmt die Menge der Substanz pro kg Körpergewicht, die gerade noch keinen toxischen Effekt im Tierversuch erzeugt, und dividiert sie durch 100. Das ist dann der TDI - tolerable daily intake. Dann braucht man Expositionsdaten, das heißt in welchem Lebensmittel, von dem durchschnittlich wie viel verzehrt wird, findet man die Substanz. Aus der Kombination dieser Infos und derm TDI werden dann gesetzliche Grenzwerte berechnet, die so gelegt werden, dass 90% der Bevölkerung den TDI nicht erreichen können. Und die 10%, die ihn doch erreichen (weil sie sich z.B. ausschließlich von Kartoffelchips ernähren, die mit Acrylamid belastet sind), sind mengenmäßig immer noch einen Faktor 100 unter der toxikologisch bedenklichen Dosis, bei der negative Effekte beginnen.
kumulative Effekte von Xenoöstrogenen
Wenn wir das bedenken, und jetzt überlegen, ob kumulative Effekte für die im Intro beschriebenen Probleme in der Bevölkerung verantwortlich sind, wird eines schnell klar: Über additive Effekte könnte man die nicht erklären.
Denn das hieße ja, dass Lebensmittel/Kosmetika/Alltagsgegenstände im Schnitt mit mehr als 100 Xenoöstrogenen belastet sein müssten, die allesamt an der Grenze der Legaliltät liegen (liegt die Konzentration über dem Grenzwert, darf das Produkt ja nicht in den Handel und gelangt daher nicht zum Konsumenten).
Es gibt wie gesagt viele Xenoöstrogene… Aber so viele dann auch wieder nicht. Sehr unwahrscheinliches Szenario.
Nein, was wir suchen sind synergistische Wechselwirkungen!
Eine klassische synergistische Wechselwirkung. Don’t try this at home und so… CC0, pixabay
Die Frage lautet also:
Verstärken sich unterschiedliche Xenoöstrogene gegenseitig in ihrer Wirkung?
Diese Frage stellten in jüngerer Vergangenheit mehrere namhafte Forscher in dem Gebiet.ref
Unsere Arbeitsgruppe arbeitet zum Teil genau an dieser Frage. Aber wir sind natürlich nicht die Einzigen. Die Ergebnisse sind unterschiedlich und müssen differenziert betrachtet werden: Manche östrogen wirksamen Stoffe beeinflussen sich nicht, oder wirken sogar antagonistisch auf einander. Bierpolyphenole z.B. scheinen die Östrogenität anderer Substanzen eher herab zu setzen. Sag ich.ref
Einiges deutet aber trotzdem darauf hin, dass wir mit der kombinatorischen Wirkung ein Problem haben könnten.
Das Schimmelpilzgift Alternariol (das übrigens nicht reguliert ist und daher in völlig unbekannten Mengen in deiner Tomatensauce sein könnte) ist selbst nur in sehr hohen, völlig unrealistisch anmutenden Konzentrationen östrogen wirksam. Aber viel kleinere Konzentrationen (um den Faktor 50 niedriger) reichen anscheinend aus, um die Wirkung anderer Xenoöstrogene drastisch zu verstärken. Eine Arbeitskollegin von mir hat das - gemeinsam mit ihren Arbeitssklaven Masterstudenten - in ihren Untersuchungen nachgewiesen. Und zwar sowohl für die ebenfalls östrogenen Schimmelgifte Zearalenon und a-Zearalenol, die of in Getreideprodukten gefunden werden können,ref als auch für den Soja-Inhaltsstoff Genistein. Zearalenon und Genistein verstärken sich übrigens auch gegenseitig, wenn auch in geringerem Ausmaß.ref
Durch diese Kombinationen konnte sogar die maximale Stimulierung des Östrogenrezeptors (ER) durch das natürliche Hormon 17b-Östradiol übertroffen werden, was keine der Einzelsubstanzen schafft!
Die Suche nach dem Mechanismus
Warum Alternariol das macht, wissen wir nicht. Aber wir gehen davon aus, dass es noch viele weitere Xenoöstrogene tun.
Ein Problem, auf das wir immer wieder stoßen, ist die extreme Komplexität der Prozesse, die rund um den ER auftreten. Es gibt Wechselwirkungen mit verschiedensten anderen Rezeptor-Signalwegen, es gibt zig Phosphorylierungsstellen am ER selbst, es gibt Co-Faktoren und als wäre das noch nicht genug, binden die beiden Isoformen des Rezeptors, ER-a und ER-b, ganz unterschiedliche Substanzen. Wäre unser Wissen über die Zusammenhänge hier größer, wüssten wir, wonach wir suchen.
So aber bleibt uns nur das “screening”, d.h. man sucht sich aus einem Meer von Xenoöstrogenen einige aus und testet die gegeneinander. Und dann findet man was oder nicht.
Eingeschränkte Aussagekraft
Wovon wir auch noch weit entfernt sind, sind Tierversuche. All unsere Studien basieren auf Messungen in der Zellkultur. Das - so ehrlich muss man sein - schränkt die Aussagekraft enorm ein. Wir liefern Hinweise, die am Tier zu überprüfen wären. Das Problem mit den benötigten in vivo Studien: Da man verschiedenste Kombis testen müsste, bräuchte man sehr viele Tiere. Und das ist sehr sehr teuer. In der Pharmazie werden (z.B. zu Abklärung von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten) solche groß angelegten Studien gemacht und verlangt. Aber in ihrer unterfinanzierten kleinen Schwester, der Toxikologie, gibt es dafür schlicht kein Geld.
Eh klar, die Industrie hat wenig Interesse, die Studien zu finanzieren, die ihr dann regulatorisch die Klötze zwischen die Beine werfen.
Und für die öffentlichen Mittel ist unsere Forschung wohl noch nicht weit genug fortgeschritten, das muss man zur Kenntnis nehmen.
Ja ich weiß… Glaubt mir, niemand tut es gern, aber es ist im Moment noch alternativlos. CC0, pixabay
Eine Möglichkeit bieten natürlich verschiedene Computermodelle, die das verhalten von Substanzen in unserem Körper simulieren. An denen wird (hab ich gehört) gebastelt, sie stecken aber wohl noch in den Kinderschuhen.
Fazit
So, jetzt komme ich doch noch zum Punkt:
Einiges deutet darauf hin, dass die Gefahr durch endokrine Disruptoren nicht so sehr von einzelnen Xenoöstrogenen aus geht, sondern von der auftretende Mischung verschiedenster solcher Substanzen.
Dementsprechend wäre jede Reduktion dieser Stoffe - egal ob sie natürlich auftreten oder als Kontaminanten eingetragen werden - wünschenswert.
Eine Risikobewertung, die das berücksichtigt, müsste konsequenterweise das Vorsorgeprinzip walten lassen und z.B. gar keine Pestizide mehr neu zulassen, die östrogen wirken, und zwar explizit auch dann, wenn die im Konsumenten erreichbaren Konzentrationen gesundheitlich unbedenklich wären, da synergistische Wechselwirkungen nicht unwahrscheinlich sind. Und das sagen auch Stimmen mit wesentlich mehr wissenschaftlichem Gewicht als mein zartes PostDoc-Stimmchen. Die “endocrine society” z.B.*ref
Aber das ist natürlich ein Wunsch ans nicht existente Christkind. Wir sind angehalten, weiter Daten um Daten zu liefern, bis die Frage endlich geklärt ist, und die Beweislast so erdrückend wird, dass die Behörde handeln muss.
*Der Artikel der endocrine society kann auf hypochondrisch veranlagte Menschen beängstigend wirken. Der Autor dieser Zeilen haftet nicht für eventuelle Schäden und kann nicht für deren therapeutische Behandlung belangt werden.
Disclaimer:
In meinem Blog schreibe ich meine ehrliche Meinung als toxikologischer Forscher, nicht mehr und nicht weniger. Ich bin ein Mensch, manchmal unterlaufen mir Fehler. Diskutiert mit mir, seid anderer Meinung – wenn ihr die besseren Argumente bringt, überleg‘ ich gern ein zweites Mal.
Uploaded with SteemPress from http://toxblog.eu/xenoostrogene-teil-6-kumulative-wirkungen/
This post has been voted on by the SteemSTEM curation team and voting trail in collaboration with @utopian-io.
If you appreciate the work we are doing then consider voting both projects for witness by selecting stem.witness and utopian-io!
For additional information please join us on the SteemSTEM discord and to get to know the rest of the community!
Super Artikel.
Die Hauptursache davon würde ich allerdings in unserem stark veränderten Alltag sehen (verglichen mit dem Alltag der Menschen ein paar Jahrzehnte/hunderte vor uns).
Kraftsport beziehungsweise allgemein mehr Bewegung wäre zwingend notwendig um den Testosteronlevel zu erhöhen.
Dann noch eine "bessere" Ernährung und die Testolevel der gesunden Männer sehen wieder super aus:D
Diese verminderte tägliche Bewegung, das ganze herumsitzen und fast-food läden werden den Generationen die nach uns kommen meiner Ansicht nach stark schaden.
Haltungsschäden, daraus resultierende knöcherne Wachstumsveränderungen (in Gesicht, Wirbelsäule und so weiter).
Der Mensch ist ursprünglich nicht für unser heutiges Leben gemacht. Wie du sagst, läuft die Evolution nicht so schnell ab (leider:D)
Unser Körper ist eigentlich noch der eines Steinzeitmenschen aber unser heutiger Alltag ist eben nicht der eines Jägers und Sammlers sonder der eines Büroarbeiters, Netflix zuschauer und smartphone süchtiger:D
Was mir grade noch so einfällt, habe letztens gehört, dass der Durchschnitts IQ der Neugeborenen in den letzten Jahrzehnten wieder sinkt. Sowie ich gehört habe aufgrund von toxikologischen "Einflüssen" der Umwelt. Hast du auch schon was davon gehört und wenn ist da was dran?
Die Interaktionen sind sicher der Stärkste Katalysator. Das ganze auseinander zu wuseln, kaum möglich. Den Lebensstiel der Masse reverse-engeneeren eben so unmöglich. Alles was ist, ist evolutionär (das ist nicht nur biologisches Prinzip sondern universell) bedingt (wenn nicht stimmt die Evolutionstheorie nicht)
Du kannst auch hohes Testo und hohes Östrogen haben. Auch abseits vom supraphysiologischen Testo welches aromatisiert. Also komplett unabhängig von einander. Allein sich zu betätigen, kann sicher einiges kompensieren. Es gibt z.B. eine Studie zu Glucose welche zeigt, dass es auch bei normalen Männern den Testo-Level kurzfristig auf hypogonade/Kastraten-Level senkt. Also ein paa Gummibärchen, Cola und wo nicht sonst noch hauptächlich Glucose enthalten ist und schon ist der T-Level (zumindest Temporär) im Arsch.
Hätten jene Männer vorher intensiv Sport betrieben, würde es den Effekt der Glucose bzw. Carbs generell modulieren und dieser hätte gegenüber low-carb vorteile auf den Testolevel.
das bedeutet hier droped einfach mal der Testo-Level um 43% Lane et al. 2010
also absolut, das Setting macht den Unterschied. Aber wie im Artikel beschrieben ist die Komplexität der Systeme einfach enorm hoch (für mich ZU hoch als dass die klassische Forschung, geschweige denn Common Sense da noch gegen steuern kann)
Schön mal wieder von dir zu lesen!
Grade unter chappers artikel gelesen, dass das Studium wohl ganz gut läuft:D
Ja irgendwie senkt so ziemlich alles das gute testo:D
Angeblich darf man ja nichtmal mehr als eine Stunde trainieren weil katabol und testo ist ja eh so sensibel :D
Da hast du natürlich Recht. Allerdings frage ich mich wirklich wie die sich gerade erst entwickelten Körper der kommenden Generationen auf ab ~10-12 Jahren täglich mehrere Stunden Smartphone+Sitzen in der Schule und so weiter reagieren werden.
Ausgleichsmöglichkeiten sind zwar da aber werden leider nicht wirklich genutzt:D
Aber die Menschheit entwickelt sich wohl weiter und macht gerade vielleicht den endgültigen Sprung weg von Bauer, Jäger hin zu Robotern und so:D
Langweilig wirds bestimmt nicht:D
(Grade soviele Erfindungen und Umbrüche da, wie wohl noch nie in der Geschichte der Menschheit)
Mit aktuellen molekularbiologischen Methoden stoßen wir, was die Komplexität betrifft, absolut an die Grenze des machbaren. Aber mit next generation in silica shit? Wer weiß?
Ja genau,
hat man mal die synergistische Wirkung von Bier & Gummibärchen minus jeglicher Aktivität untersucht?
;-)
Beste Grüße
Der Bewegungsmangel kann da sicher mitspielen, das stimmt.
Noch nie gehört. Hast du belastbare Quellen dazu? Würde mich wirklich interessieren, da liese sich sicher auch ein Post draus machen.
Danke auf jeden Fall für dein ausführliches Kommentar, freut mich, wenn ich so aufmerksam gelesen werde!
Hab jetzt nochmal kurz danach gegoogelt, ist wohl eher eine Art "Panikmache". (In welt, focus Artikeln und so:D)
Die einzige wirkliche Quelle die ich dazu gefunden habe, erwähnt kurz, dass bei elfjährigen Kindern, die in der Gebärmutter einer höheren PCB Exposition ausgesetzt waren der IQ niedriger war. (Inwiefern das jetzt representativ war weiß ich nicht, wenn ich so drüber nachdenke schätze ich auch, dass es extrem schwierig ist, die Ursache eines IQ Rückgangs "science proofed" festzumachen. Gibt ja bestimmt extrem viele Faktoren die da Einfluss nehmen und wirkliche Experimente kann man aus ethischen Gründen natürlich nicht machen)
Danke dir für deinen Artikel, war sehr interessant!
Stoffmonographie PCB - Referenzwerte für Blut - Umweltbundesamt
https://www.google.de/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://www.umweltbundesamt.de/sites/default/files/medien/377/dokumente/pcbblut.pdf&ved=2ahUKEwiqvb60tJPeAhXohaYKHSPcDDUQFjAHegQIABAB&usg=AOvVaw1U5ww4J_q3ANSaGCjFlt_K
Ist n pdf.
Hi sco,
danke für den tollen Beitrag. Ich muss sagen, dass ich mich solche Sachen auch schon lange frage. Leider kam ich bisher nicht zur Eigenrecherche. Kann ich mir jetzt zum Glück sparen.
Vielen Dank!
Nur ein paar Fragen/Anregungen zum Thema:
Also so nach dem Motto "Der stete Tropfen höhlt den Stein".
Häufig konnte ich feststellen, dass selbst bei richtig starken Stimulanzien keine Effekte in manchen Zellen erkennbar waren. Bei Mikroeffekten, die über längere Zeit, auf bestimmte Zelltypen wirken, kann die falsche Wahl des Testobjekts schon sehr irreführende Resultate liefern.
Upvote & Resteem
Besten Gruß
'Chapper
Danke für das ausführliche Kommentar. Zu den Fragen:
Das Problem ist ähnlich gelagert. Als Einzelsubstanzen sind sie toxikologisch irrelevant (für den Menschen, für Wassertiere schaut die Sache anders aus), da die TDIs niemals erreicht werden. Kann ich synergistische Wechselwirkungen ausschließen? Nein. Es gibt in die Richtung aber meines Wissens nach noch keine Arbeiten.
Das hängt stark von den Substanzen ab. Die allermeisten Stoffe werden das nicht tun, da sie durch den Fremdstoffmetabolismus gehen und dann ausgeschieden werden. Ausnahmen bestätigen die Regel, aber mir ist ad hoc kein östrogenes Beispiel geläufig.
Spannende Idee, da werde ich selbst mal in die Literatur müssen. Kann ich momentan nicht beantworten, sorry.
Wir haben im wesentlichen 2 östrogen-sensitive Zelllinien in Kultur: MCF-7, das sind humane Brustkrebs-Zellen, die so was wie der gold standard in der Enocrinologie sind. Und Ishikawa Zellen (humane endometrium-Krebszellen), die beide Isoformen des Rezeptors präsentieren und außerdem die sehr angenehme Eigenschaft haben, mit der alkalischen Phosphatase ein natürliches Reportergen für ER-Stimulation zu besitzen.
Wir messen aber fast ausschließlich östrogene Stimuli im Zeitfenster von 1-7 d, und keine long-time effects.
Hi,
vielen Dank für die ausführliche Antwort. Kleine Tipp versuch mal PC-3-Zellen. Die reagieren, soweit ich weiß, auch auf diese Hormone und zeigen zum Teil ganz andere Effekte als MCF-7. Habe früher teilweise mit bis zu zehn unterschiedlichen Linien gleichzeitig rumgespielt und durch vergleiche zwischen diesen fundamentale Erkenntnisse gewonnen.
Viel Erfolg
Chapper
Posted using Partiko Android
Wären die nicht eher zum Abklären androgener Effekte?
Völlig richtig, aber auch PC-3-Zellen bilden ER und so richtig klar ist es ja immer noch nicht woher Prostatakrebs eigentlich kommt etc.
Hier ne Quelle, falls du nicht rankommst, dann geh hier rüber.
Grüße
Ich komm ran. Danke für den Lesestoff ;-)
Hallo Sco,
super spannender und interessanter Artikel.
Synergistische Effekte kann ich mir durchaus vorstellen, vielleicht sogar nicht nur unter den verschiedenen Xenoöstrogenen selbst sondern auch zusammen mit anderen Substanzen, z.B. Nikotin.
Das wäre wirklich wünschenswert, wenn das irgendwann mal Realität wird. Wie so vieles andere auch...
Danke fürs aufmerksame Lesen und dein Kommentar!
Gibt es in dem Feld Leute, die systemtheoretisch arbeiten
(erschiene mir bei Schlagworten wie Komplexität, kumulative Wirkungen, Wechselwirkungen, synergistisch, antagonistisch und CI Modell naheliegend; andererseits selten angewandt und da braucht man schon höhere Mathematik)?
Oder setzt man auch hier bereits neuronale Netze/ähnliche Computer-Anwendungen ein, um die für ein menschliches Hirn zu komplexen Zusammenhänge besser darstellen und schließlich auf Fehler oder neue Erkenntnisse prüfen zu können?
'tschuldige, dafür hast du indirekt eine Antwort bereits im Text geliefert, jetzt gesehen
Es wird versucht, was geht. Das CI Modell ist ein statistisches Modell, PBKB modelling ein kinetisches etc. Letztere sind noch nicht wirklich ausgereift.
Danke fürs Lesen und Kommenieren!