Antagonistas de los Receptores de Angiontensina II (ARAII)

Estos fármacos son los encargados de Antagonizar las acciones de la Angiotensina II, su nombre no debe de interpretarse que su acción es antagonizar las acciones en el receptor 2 de Angiotensina II. (Son dos los receptores de angiotensina: AT1 y AT2).

Imagen Extraída de google, Link.

Recordando un poco, el Angiotensinógeno que es de origen hepático en presencia de Renina, que ésta a su vez es secretada por las células yuxtaglomerulares, transforma a la primera en Angiotensina I, que luego pasa a ser Angiotensina II por acción de Enzima Convertidora de Angiotensina (plasmática y pulmonar). La angiotensina II en presencia de algunas aminopeptidasas pasa a ser angiotensina III, que exhibe el 50% de la acción de la angiotensina II. Por el contrario, la angiotensina IV es un compuesto inactivo. En presencia de algunas endopeptidasas la Angiotensina I puede transformarse en angiotensina 1-7.

Existen dos receptores de angiotensina ya mencionados. Para antagonizar la acción de la angiotensina, podemos trabajar usando:

Inhibidor de la Renina: Aliskiren. Este es útil en nefrópatas. Existen estudios que han determinado que no se pueden combinar IECAS y ARA2, es uno ó el otro, ya que aumentan la mortalidad. Pero en nefrópatas estos pacientes reciben de todo (Aliskiren, β-bloqueantes, IECAS) porque no se logra bajar la tensión.
IECAS.
ARAII: los Receptores AT1 están ubicados en: vasos sanguíneos, cerebro, riñón, útero, corazón, ovario, adipocitos, bazo y pulmón. Los Receptores AT2 se encuentran en: tejido embrionario o crecimiento, pared vascular, SNC, miometrio y glándula suprarrenal. Si la Angiotensina II actúa a nivel de los R AT1 va a producir: vasoconstricción, aumento del remodelado ventricular, remodelado vascular, hiperplasia celular, etc. Pero si actúa con los Receptores AT2 más bien va a tener un efecto antiproliferativo.

Imagen extraída de Wikimedia Commons. Link.

Mecanismo de acción de la angiotensina II con su receptor AT1

El receptor, tiene 7 dominios transmembrana. Tiene un extremo carboxilo terminal intracitoplasmático y su extremo aminoterminal es extracitoplasmático. El ligando endógeno se une en las porciones externas de los dominios 2 y 3, provocando la activación del receptor al hacer que el extremo carboxiterminal se una a nivel del espacio comprendido entre las porciones 5 y 6 dando como consecuencia la activación de la proteína G, que a su vez activa a la Fosfolipasa C (PLC) que causa la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato en Inositol 1,4,5 trifosfato (I3P) y diacilglicerol (DAG).

El I3P va a hacer que se libere Ca++ del Retículo sarcoplasmático y aumentar el Ca++ intracelular y si esto ocurre en el vaso sanguíneo ocurre vasoconstricción. Con el DAG va a haber entrada de Na+, disminución de la concentración de H+ intracelular (por la activación del intercambiador Na+/H+), generando aumento del pH que ocasiona un aumento de proteínas intracitoplasmáticas que provoca crecimiento tisular (efecto proliferativo). A su vez causa aumento de fosfolipasa A2 que genera aumento de la síntesis de eicosanoides y PG E2.

Otros efectos del Ca++:

Al aumentar la concentración de calcio, aumenta la contractibilidad y frecuencia cardíaca.
Aumenta el tono vascular.
Aumenta se secreción de Aldosterona por parte de las glándulas suprarrenales.

Las acciones de los Receptores AT2 consisten en:

Aumentar el flujo plasmático renal.
Aumenta la natriuresis.
Disminuye el crecimiento de las arterias.
Disminuye la proliferación de células musculares lisas vasculares del corazón.
Produce vasodilatación coronaria.

Acciones de la Angiotensina mediadas por los Receptores AT1:

SNC y periférico:

Aumento de la sed.
Aumento del tono simpático.
Síntesis y liberación de Vasopresina.

Pared vascular:

Contracción de células musculares lisas,
Crecimiento de células musculares lisas y fibroblastos.
Por eso cuando damos un IECA o un antagonista de los AT1 estamos evitando el remodelado vascular, porque estamos evitando el crecimiento de las células musculares lisas y fibroblastos y que haya mayor síntesis y liberación de matriz
extracelular.

En el corazón:

Efecto cronotrópico e Inotrópico positivo.

En el riñón:

Reduce el flujo sanguíneo renal.
Aumento de la presión intraglomerular.
Reabsorción tubular de sodio.

En glándulas suprarrenales:

Síntesis y liberación de aldosterona
Liberación de catecolaminas.

De modo general:

Inhibe la liberación de Ca++ intracelular.
Acción antioxidante, aumentando la producción local de especies de oxidantes del oxígeno que desempeña un papel clave en la inactivación del Óxido Nítrico (NO) y por lo tanto la disfunción endotelial. Los Antagonistas de Receptores AT1 disminuyen la producción de aniones superóxido en diversos modelos experimentales de HTA y aterosclerosis mediante la disminución de enzimas como NADP (P) oxidasa y xantinooxidasa, contribuyendo al aumento de la disponibilidad de NO.

Imagen extraída de Info-farmacia.com; Link.

En la actualidad tenemos comercializados estos ARA II:

Candesartán (más potente).
Eprosartán.
Irbesartán (se utiliza mucho en pacientes nefrópatas).
Losartán (en paciente con ACV más que todo).
Telmisartán (en pacientes con síndrome metabólico diabético).
Valsartán.
Olmesartán.

NOTA: El médico dependiendo del paciente que tengamos, decidimos que ARA II usaremos en él. Generalmente son drogas que se indican 1 VEZ AL DIA.

CLASIFICACIÓN DE LOS ARA II

Los ARA II se dividen en 3 grupos:

Los que bloquean selectivamente los receptores AT1.
Los que bloquean los receptores AT2.
Los que antagonizan de manera similar a ambos.

Los que hemos nombrado bloquean selectivamente a los receptores AT1 y lo hacen por orden de potencia. El que más bloquea el AT1 es el Candesartán (más potente) mayor que Irbesartán mayor que Telmisartán y Valsartán son iguales y mayor que Losartán.

El Candesartán es el que demuestra mayor potencia para suprimir la respuesta máxima a la Angiotensina II. Viene en dosis de 8 a 32 mg, generalmente comenzamos con dosis bajas y subiendo hasta controlar la tensión arterial.

En base a los estudios que se le realizan a los fármacos es que se dan las indicaciones.

ESTUDIOS REALIZADOS A LOS DISTINTOS ARA II

Con el Losartán se hicieron estudios en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo y nefropatía diabética, los estudios ELITE II y OPTIMAAL en pacientes con IC, el estudio LIFE en pacientes con hipertrofia del VI, lo cual se hizo el estudio comparando el Losartán con el Atenolol y el estudio RENAAL en pacientes con nefropatía diabética.

Se convierte en el hígado a metabolito activo.
6-9h de Vida Media.
Excreción fecal sobre todo.
Mínimo efecto con la comida.
Dosis de 25-100 mg diarios (generalmente se administra 1 vez al día).

Con el Candesartán se hicieron 3 estudios en pacientes con Insuficiencia Cardíaca (IC), con intolerancia a los IECA y disfunción diastólica.

Se convierte en Candesartán por hidrólisis durante la absorción GI.
Se excreta sin cambios por bilis y heces.
No efecto con alimentos.
Dosis 8-32 mg una vez al día.

Irbesartán que se usa en pacientes con nefropatía diabética, se encontró que disminuye la microalbuminuria diabética, este fármaco no tiene metabolito, el Telmisartán y el Irbesartán no son biotransformados.

Absorción rápida.
Vida Media de 11-15h.
Dosis 150-300mg al día.

Valsartán que se usa en pacientes hipertensos, con IC con intolerancia a los IECA, los estudios en pacientes IC en pacientes posterior a un infarto, tampoco tiene metabolito.

NOTA IMPORTANTÍSIMA: El estudio ONTARGET que demostró que no debemos combinar en un mismo paciente un IECA con un ARA II ya que demostró que aumenta la mortalidad en estos pacientes sin traerle ningún tipo de beneficio.

El Valsartán dosis 80-320 mg una vez al día, éstas drogas hoy en día vienen combinadas con un diurético como amlodipina, como el Exforge HCT que tiene Valsartán, Amlodipina e Hidroclorotiazida y con un solo medicamento le está administrando 3 fármacos diferentes al paciente.

El Losartán que es mejor conocido es el Cozaar, el Losartán puede estar combinado con Hidroclorotiazida que se llama Hyzaar y una nueva presentación que se llama Cozaar amlo (Losartán y Amlodipina) se usa mucho porque facilita al paciente al cumplimiento el tratamiento.

Imagen extraída de Rev. de la Federación Argentina de Cardiología, Link.

EFECTOS ADVERSOS

Efectos patológicos diversos sobre el desarrollo fetal por eso no debe indicarse a pacientes embarazadas, ni IECAS ni ARA II.
Los ARA II deben indicarse con precaución ya que pueden producir, oliguria, sueño.
Hiperpotasemia, pacientes nefrópatas que toman diuréticos ahorradores de potasio.
Efectos adversos más frecuentes: mareos 4%, insomnio 1%, hipotensión con la primera dosis, infección respiratoria altas (muy poco frecuentes), congestión nasal, náuseas y diarreas.

NOTA IMPORTANTÍSIMA: Contraindicados de forma absoluta: Pacientes hipersensibles a la droga, pacientes con hiperaldosteronismo primario, pacientes con estenosis renal bilateral, durante el embarazo o lactancia.

Interacciones farmacológicas: dosis elevadas de diuréticos producen hipotensión, aumenta la concentración de IECAS, puede aumentar la concentración de digoxina.

Acciones farmacológicas de los IECAS y ARA II: Son similares pero con diferente mecanismo de acción, ambos producen disminución de la resistencia vascular periférica total y disminución de la presión arterial porque producen vasodilatación, reducción de la hipertrofia cardiaca, disminución del remodelado arterial porque disminuyen el crecimiento de células musculares y de los fibroblastos y un moderador a corto plazo de la diuresis y la natriuresis.

Referencias bibliográficas:

Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.
Tamargo J. et al. Características farmacológicas de los ARA-II. ¿Son todos iguales? Rev. Esp. Cardiología.
FORO DE EXPERTOS en HTA. Asociaciones e Interacción de drogas en Hipertensión Arterial. Rev. de Federación Argentina de Cardiología.
Clases y apuntes.

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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II: FARMACOLOGÍA, BASES CIENTÍFICAS, INDICACIONES Y EFECTOS ADVERSOS